A település környéke már az őskorban lakott volt: Szerencs-Taktaföldváron újkőkori, a Hajdúréten rézkori leleteket tártak fel.

Anonymus krónikája szerint Árpád fejedelem és vezérei Hung várából jövet a Takta mellett, a Szerencse hegyéig elterülő mezőn táboroztak le.

A 12. században a johannita lovagrend alapított itt kolostort. Szerencset a középkorban említik először: a plébániatemplomról első említése 1217-ből való. Az 1420-as évek körül Szerencs és környéke Brankovics György szerb despota birtoka lett. A 1490-ben már mezőváros, a Rákóczi család birtoka volt; 1507-től pedig Szapolyai János volt a helység ura. 1583-ban Rákóczi Zsigmond zálogba kapta Rudolf császártól Szerencs várát és a nemesi birtokot, majd 1603-ban a végleges adománylevelet is megkapta. 1605. április 17–20. között itt tartották azt az országgyűlést, amin Bocskai Istvánt Magyarország fejedelmévé választották. Ezt követően 1606. március 9-én Bocskai a szabad királyi városi rangot adta Szerencsnek.

A 18. században a település fejlődésnek indult, ám a fejlődés a 19. században megtorpant, sőt, 1876-ban Szerencs a városi rangot is elveszítette. Az ipartelepítés azonban újra elősegítette a fejlődést. 1889-ben felépült a cukorgyár, amely az akkori Európa legnagyobb cukorgyára volt, majd 1923-ban pedig a csokoládégyár is felépült. 1930-ban már csaknem 7000 lakosa volt a településnek.

A második világháború után Szerencs a Szerencsi járás székhelye lett. Az 1960-as években a fejlődés új lendületet kapott, a meglévő gyárakat korszerűsítették, felépült a kenyérgyár és a gépgyár is, új iskolák nyíltak.

1984-ben Szerencs újra városi rangot kapott.

Az EU szabályozás reformjának következményeképpen 2008. március 10-én bejelentették a cukorgyár bezárását.[1] 2009. március 10-én a gyár területén emlékparkot avattak és az önkormányzat emléknappá nyilvánította március 10-ét.[2]

A monda szerint a Szerencs nevet Árpád fejedelem adta a városnak, amikor az Árpád-hegyen ezt mondta: „Ma ád (ebből származik Mád neve) Isten szerencsét (Szerencs) e tájon (Tállya) Ond (Ond) és Tarcal (Tarcal) vezéreknek.”